החיסונים נגד נגיף הפפילומה האנושי –עבר הווה ועתיד
דר' סיגלר אפרים – יו"ר החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם והעריה.
מנהל שירות צוואר הרחם מחוז חיפה ומרכז רפואי כרמל.
מבוא
ב נובמבר 2002 פורסם ב NEJM מאמר שתיאר הצלחה של 100%במניעה של נגעים טרום סרטניים 2-3 Cervical Intraepithelial Neoplasia) CIN ) בנערות שחוסנו נגד 16 Human Papilloma Virus 16) HPV). עברו 12 שנה מאז וגיל בת מצווה היא הזדמנות טובה לסכם את המידע שהצטבר מאז על יעילות, בטיחות והתוויות של מתן החיסונים ולנסות לראות מה טומן בחובו עתיד החיסונים. כמו כן החיסון נגד HPV נכנס לחיסוני השגרה במדינת ישראל לנערות בגיל 13 החל משנת 2014. החיסון נגד HPV הוגדר כחיסון מהפכני כיוון שלראשונה יש לנו חיסון נגד מחלת הסרטן.
ההיסטוריה של החיסונים מתחילה ב1796 עם אדוארד גנר שהיה רופא כפרי באנגליה אשר חיסן
נער בנוזל מאבעבועות של פרות ובהמשך כאשר הדביק את הנער באבעבועות שחורות הילד לא חלה. אבעבועות שחורות הייתה מחלה קטלנית באותן שנים. ב 1970 ארגון הבריאות העולמי הכריז שמחלת האבעבועות השחורות חלפה מהעולם. מאז החיסונים גרמו לירידה של 99-100% וכמעט העלמות של מחלות כגון פוליו, אדמת, חזרת, חצבת, שעלת, כלבת ונשאלת השאלה האם לחיסון נגד HPV תהיה אותה השפעה ?
מחלות עקב נגיף הפפילומה האנושי ( HPV )
רופאים יוונים ורומאים תיארו את הקשר בין יחסי מין ויבלות על איברי המין. כיום אנו יודעים שנגעים של Condyloma Acuminata נגרמים ב99% על ידי הזנים 6HPV ו11 HPV. זנים אלו גורמים גם ליבלות על מיתרי הקול בילדים ונערים Laryngeal Papilomatosis ומהווים בעיה קשה באנשים מדוכאי חיסון או מושתלי איברים עקב נגעים מאד מפושטים הנוטים לחזור וגורמים תחלואה קשה. פרס נובל ניתן ל ZUR HAUSEN על מחקריו שגילו את הקשר בין נגיף ה HPV לבין סרטן צוואר הרחם (סצ"ר) ועבודתו של Walboomers גילתה המצאות זני HPV ב99% מהנשים מרחבי העולם עם סרטן צוואר הרחם (1).
מלבד סרטן צוואר הרחם, בשנים האחרונות מחקרים רבים גילו שזני HPV גורמים לסוגי סרטן נוספים. נגיף ה HPV נמצא ב 90% ממקרי סרטן אנאלי (Anal Carcinoma) הן בגברים והן בנשים, ב 70% מהנשים עם סרטן הנרתיק, ב 47% ממקרי סרטן הפין, ב % 40 מסרטן העריה ( vulvar carcinoma) וב 36% מסרטן הפה ולוע (Oro-pharyngeal Carcinoma) סה"כ נגיף הHPV גורם לכ 3% ממקרי הסרטן בעולם המפותח ול5% מכלל מקרי הסרטן בעולם המתפתח. הזן השכיח במרבית המקרים האלו הוא זן 16.
סרטן צוואר הרחם הוא הסרטן השכיח, אשר נחקר בצורה המקיפה ביותר ואנו יודעים את התפתחות השלבים השונים של נגעים טרום סרטנים 1-2-3 CIN בצוואר הרחם, אשר ללא טיפול יהפכו לסרטן ב כ30-50% מהנשים.(2) תהליך דומה קורה הן בנזו פרינקס (לוע) והן באנוס בו נגעים Anal Intraepithelial Neoplasia) AIN) ללא טיפול הופכים לסרטן של האנוס. עקב כך לא ניתן לעקוב ללא טיפול בנשים עם 2-3 CIN או AIN 2-3 ועל כן מניעה של נגעים אלו נחשבת שוות ערך למניעת סרטן על ידי ארגון הבריאות העולמי וכל ארגוני הבריאות.
החיסונים נגד HPV
נגיף הHPV מורכב ממעטפת של חלבון ובתוכה סליל של DNA אשר חלק ממנו , E6 E7 חודר לתא אנושי מדכא את TUMOR SUPRESOR וגורם להתחלת התהליך הסרטני . לשם יצור החיסונים גוזרים מסליל DNA את החלק L1 שאחראי ליצירת המעטפת משתילים אותו בחידק או פטריה היוצרים את מעטפת הוירוס. המעטפת אינה מכילה את חלקי סליל ה DNA 7 E ו 6 E שהם הגורמים להתפתחות סרטן צוואר הרחם. המעטפת יחד עם חומר אדז"ובנט המגביר את מנגנון החיסון מוזרקים לשריר וגורמים למערכת החיסון לפתח נוגדנים נגד הנגיף.nhui
שתי חברות חיסונים GSK וMSD פיתחו חיסון נגד נגיף ההפילומה אשר נבחנו בנערות בגיל 16-26 שנה. חברת GSK פיתחה חיסון נגד HPV 16/18 בשם CERVARIX אשר נוסה בניסויים קליניים בשם PATRICIA על כ 15.000 נערות, והוכיח מניעה של כ 90%-100% של נגעים של 2-3 CIN עקב HPV16/18 בנערות שלא נחשפו לנגיף (3). חיסון GARDASIL של חברת MSD נגד 4 זנים 6/11/16/18 אשר גם הוא נוסה על כ 15.000 נשים הוכיח הגנה של כ100% נגד 3 -2 CIN בצוואר הרחם אך גם מניעה של 100% של נגעים טרום סרטנים של VULVA) 2-3 VIN ,(VAGINA) VAIN 2-3) וגם 100% הגנה מפני יבלות של איברי המין (4). לאחר פרסום תוצאות המחקרים הראשונים חיסון GARDASIL נרשם בעולם ובישראל 2007 – 2006, ושווקו החל בכל הארצות בעולם ובהמשך נרשם גם חיסון ה CERVARIX.
שני החיסונים רשומים לשימוש עד גיל 45 שנה. CERVARIX הוכיח רמת נוגדנים גבוהה בנשים שחוסנו עד גיל 55 ו GARDASIL הוכיח במחקר בנשים בגיל 26-45 רמת נוגדנים גבוהה ומניעה של כ90% של מחלות 2-3 CIN ו ב83% מניעה של זיהום עקב זנים 6/11/16/18 בנשים ששללו מחלות HPV בעבר וחוסנו (5). עבודות מחקר נוספות המשיכו לבדוק היבטים נוספים של החיסון, אוכלוסיות שונות, הגנה צולבת, השפעת החיסון על נשים שסבלו ממחלות HPV. חיסון ה GARDASIL נבדק בגברים. (GIUALANO (6 דיווח על חיסון כ 4000 נערים בגיל 16-26 ומצא שיעילות החיסון הייתה כ90% במניעת יבלות ונגעים בפין ( PIN (Penile Intraepithelial Neoplasia ).
(7) PALSKY בדק כ 600 גברים MSM שחוסנו עם GARDASIL ומצא שהחיסון מנע כ 70% מנגעים של AIN 2-3. בעקבות מחקרים אלו אושר חיסון GARDASIL גם לנערים. חיסון CERVARIX נבדק בנשים כמגן נגד זיהום אנלי בזנים HPV 16/18: בקבוצת הנשים שחוסנו נמצא זיהום אנלי בזנים 16/18 ב2.2% מהנשים לעומת % 5.9 בקבוצת הנשים שקיבלו אינבו.
חיסון ה GARDASIL נמצא כיעיל בנשים שחוסנו לאחר שעברו ניתוח LOOP CONE במניעת הישנות של נגעים טרום סרטניים 2-3 CIN. ההישנות בקבוצת המחוסנות הייתה 2.5%, לעומת 8.5% בנשים שקיבלו אינבו.
התברר שלשני החיסונים יש גם הגנה צולבת נגד זני HPV נוספים לזנים שמצויים. חיסון CERVARIX התברר כמונע 100%, 68% זיהומים עקב זן 31/45 ו 31/33/45/52/58 בהתאמה. חיסון GARDASIL גילה מניעה של 62% ו43% מניעה של נגעים עקב 31/45 ו 31/33/45/52/58 בהתאמה. מאמר בLANCET ב2012 (8) מנסה לסכם את ההבדלים בחיסון הצולב בין שני החיסונים ומגיע למסקנה שקשה מאד לערוך השוואה בהגנה הצולבת בין שני החיסונים, בגלל מבנה שונה של המחקרים על החיסונים ושוני בזיהום הרקע בקבוצות האינבו .מחברת המאמר טוענת שחיסון CERVARIX מגלה הגנה צולבת גדולה יותר נגד זנים 31,33 ו45 לעומת GARDASIL אך הירידה בהגנה הצולבת היא מהירה בהרבה ולכן יש לערוך מחקרים נוספים להעריך את משך ההגנה הצולבת. נערכו מחקרים של שני החיסונים על מתן 2 מנות חיסון במקום 3 והתברר שרמת הנוגדנים לאחר 2 מנות חיסון היא טובה מאד אך אין מחקרים ארוכי טווח על משךההגנה ורמת הנוגדנים לאחר 2 מנות חיסון. שתי החברות פועלות לקבל אישור למתן של 2 מנות חיסון.
והעתיד ?
חברת MSD פיתחה חיסון נגד 9 זנים – 6/11/16/18/31/33/45/52/58. מחקרים בכ15.000 נשים בגיל 16-26 שחוסנו מחציתם בחיסון נגד 9 זנים ומחציתן בחיסון GARDASIL גילו שהחיסון נגד 9 זנים מונע ב 97% יבלות CONDYLOMA, ומחלות 2-3 CIN ,VIN 2-3 VAIN 2-3, וזיהום מתמיד עקב 9 הזנים שבחיסון.7 זני HPV – High Risk בחיסון זה גורמים לכ 90% ממקרי סרטן צוואר הרחם בעולם. בישראל, במחוז חיפה 7 זנים אלו גורמים ל89.5% ו 70.1% ממקרי סרטן צוואר הרחם ו נגעים 2-3 CIN בהתאמה ( 9). חיסון זה יוגש לאישור במהלך שנת 2015-2016 .
וכעת נעבור ממחקרים מבוקרים של חברות החיסונים לתוצאות באוכלוסייה רחבה. באוסטרליה הוכנס חיסון GARDASIL כחיסון חובה לנערות בגיל 13 משנת 2007 ולכן כיום הם מסוגלים לסכם את התוצאות של השפעת החיסון. לאחר חיסון חובה של כ 70% מהנערות ואפשרות להתחסן מרצון גם לנערות עד גיל 26 שנים ניצפתה ירידה של 92% בהופעה של יבלות של קונדילומה באוסטרליה (10). מחקר אחר מצא ירידה של 92.6% בנערות עד גיל 21 שחוסנו וירידה של 72.6% בנערות בגיל 21-30 שחוסנו (11). בשבדיה ניצפתה ירידה של 93% בהופעות יבלות של איברי המין בנערות שחוסנו בגיל 10-13 שנה. מה שמעניין מאד, שהוא שבאוסטרליה ניצפתה גם ירידה של 88% בהופעה של יבלות איברי המין בנערים צעירים, למרות שלא חוסנו עקב השפעת "חיסון העדר". בנערים המקיימים יחסי מין עם גברים לא ניצפתה ירידה דומה . לאור תוצאות אלו בשנת 2014 הוחל באוסטרליה בחיסון חובה גם של נערים ויש לקוות שתוך מספר שנים נראה בהיעלמות כמעט מלאה של יבלות בנערות ונערים צעירים שחוסנו. הופעת היבלות קורית זמן קצר לאחר הדבקה ולכן נדרש מספר מועט של שנים לראות את ההגנה שהחיסון נותן. התפתחות נגעים טרום סרטניים או סרטן צוואר הרחם אורכת שנים רבות אבל תוצאות מארצות סקנדינביה שם החלו המחקרים הראשונים של שני החיסונים מראים שבמשך 7 השנים מאז הוחל בחיסון, לא היה מקרה של 2-3 CIN, סרטן צוואר הרחם, הנרתיק או העריה עקב נגיף 16/18 בנשים שקיבלו את החיסון. עבודות אלו מדגימות את ההגנה הכמעט מלאה שהחיסונים מספקים נגד הזנים שבחיסון.
בטיחות החיסונים
בטיחות החיסונים היא שאלה המעוררת חששות רבים ופחדים רבים ברובם לא מבוססים. עקב התועלת הרבה שמפיקה החברה מהחיסונים שכאמור מונעים כ99%-100% ממחלות כל ארגוני הבריאות מקיימים פיקוח, בקרה והקימו מנגנונים לרישום ולתיעוד תופעות הלוואי של החיסונים. ארגון הבריאות העולמי וכל ארגוני הבריאות והאיגודים המקצועיים פרסמו אין סוף הודעות שהחיסונים בטוחים, שתופעות הלוואי זהות לתופעות הלוואי של כל החיסונים שאין תופעות לוואי חריגות בשונה מהאוכלוסייה שלא חוסנה. ניתנו כ 170 מיליון מנות של החיסונים בעולם ותופעות הלוואי שנרשמו הן זניחות. בחודש מרס 2014 האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה פרסם הודעה שמסכמת את ההמלצות שלהם על בטיחות ויעילות החיסונים. הם כמובן ממליצים על המשך מתן החיסונים ומתריעים מפני דיווחים לא מבוססים על תופעות לוואי (12). מאמר חובה לכל מי שמעוניין לקבל מידע מבוסס על החיסונים נגד HPV .
דוגמא לדיווחים המעוררים חששות ופחדים היא הסקירה שפורסמה שמצאה שכיחות יתר של תסחיפים ראיתים במקבלות החיסון. בדיקה פרטנית של המקרים גילתה שלכל הנשים היה גורם סיכון לתסחיף ריאתי (שימוש בגלולות, עודף משקל ,חוסר תנועתיות ) מחקר שפורסם ב JAMA ב 2014 מדווח על אוכלוסיית נשים בדנמרק בין הנשים 2006 – 2013 כלל 1,613,798 נשים, מהן 500,345 חוסנו חיסון GARDASIL. סיכון VTE (תסחיף ריאתי) משך 42 יום לאחר החיסון בנשים שחוסנו היה 0.126 Person/ year ונשים שלא חוסנו והיו בקרה השכיחות הייתה 0.179. person /year.(13)
מחקר אחר פורסם ב JAMA ב1.2015 ובדק את החשש שהחיסונים גורמים ל MULTIPLE SCLEROSIS או מחלות אחרות של מערכת העצבים . חוקרים משודיה ודנמרק 3.9 מיליון נשים מהן 789.000 קיבלו 1.9מיליון מנות חיסון נגד 4 זנים של HPV. לא נמצאה שכיחות יתר של מחלות אלו בנשים שקיבלו את החיסונים. (14)
מחקר אחר דיווח על 6 נערות שהתגלו עם זאבת אדמונית (SLE ) לאחר חיסון ב GARDASIL. למרות שמחברי המאמר כתבו שמחקרים גדולים לא גילו שכיחות יתר של מחלות אוטואימוניות במקבלות החיסון, ולמרות ההמלצה של האיגוד האירופאי למחלות ראומטיות לחסן אנשים שחולים במחלות אוטואימוניות עקב הסיכון הגדול שלהם למחלות עקב נגיף הפפילומה העבודה הזאת גרמה למספר רופאים בישראל לקרוא לעצור את מתן החיסון בארץ. דיון של מספר וועדות של משרד הבריאות בראשות מנכ"ל המשרד ושרת הבריאות בדקו את הנתונים, לא הסתפקו בדיווחי מיקרה בודדים אלא נחשפו למחקרי אוכלוסייה גדולים של השוואת מחלות אוטואימוניות בין כ190.000 מקבלות חיסון לבין אוכלוסייה שלא קיבלה חיסון בו נמצא שיעור זהה של מחלות אוטואימוניות (15) ולכן ההחלטה שהתקבלה בסופו של יום היא להמשיך בתוכנית החיסונים כסדרה .
תוכנית החיסונים נגד HPV בארץ ועתיד החיסונים
חיסון נגד נגיף הפפילומה הוכנס לארץ כחיסון חובה בשנת 2013-2014 לנערות בגיל 13, והחיסון שניבחר היה CERVARIX, נגד 2 זנים 16/18. משנת 2014-2015 יינתן חיסון GARDASIL נגד 4זנים 6/11/16/18. במידה וירשם ויאושר חיסון נגד 9 זנים יערך דיון מחודש בנושא. בהרחבת סל הבריאות בשנת 2014 אושר מתן חיסון GARDASIL לגברים עד גיל 26 המצויים בסיכון גבוה להדבק בנגיף הפפילומה. הכוונה לגברים המקיימים יחסי מין עם גברים, אך גם למושתלי איברים לסובלים מדיכוי מערכת החיסון עקב מחלות אוטואימוניות ולנשאי HIV. מחקר שפורסם לאחרונה בדק עלות מועילות של החיסון נגד HPV, מראה שתכנית חיסון נגד HPV של 5 מנות (כולל שתי מנות דחף בהמשך החיים) עולה $4200 לכל DALY. שילוב של חיסון עם משטח פאפ כל 5 שנים נחשב ככדאי very cost effective. (16)
חשוב מאד להדגיש את החובה של המשך ביצוע משטחי פאפ לכל הנשים, כולל נשים שחוסנו כיוון שהחיסון מונע רק 70% ממקרי סרטן צוואר הרחם .
סקר של כל הנשים מגיל 25-65 מומלץ על ידי האיגוד הגיניקולוגי ובהמלצות של משרד הבריאות למניעת מחלות ממאירות .
מספר שאלות הנשאלות תדיר :
1. החיסון יעיל עד גיל 26 שנה ?
כאמור שני החיסונים מאושרים לשימוש עד גיל 45, וההגבלה עד גיל 26 שנים היא הגבלה מנהלתית של קופות החולים על תשלום והחזר הוצאות עבור החיסון. מבחינה רפואית כל אישה או גבר שלא נחשפו לאחד מזני הפפילומה יפיקו תועלת בהגנה מפני הדבקה בעתיד. ומי שנחשפה לזן HPV ?? על כך בסעיף הבא .
2. האם לעשות בדיקה של נשאות הנגיף לפני החיסון ?
נדיר מאד שמישהו או מישהי יהיו נשאים של כל זני הנגיף שבחיסון, לכן החיסון יספק הגנה נגד הזנים שהאישה או הגבר לא נחשפו אליהם. לנשים שנחשפו לזיהום בזן שבחיסון ויש לה נוגדנים נגד זן זה, הסתבר שרמת הנוגדנים הטבעיים היא נמוכה, ולאחר חיסון רמת הנוגדנים היא פי עשרות- מאות מונים גבוהה יותר מהחיסון הטבעי. כיוון שהחיסון מונע הדבקה בעתיד הרי שאין תועלת בבדיקת נשאות של זני HPV לפני קבלת החיסון.
3. האם לחכות לפני קבלת החיסון עד גמר הטיפול ביבלות ? ב 2-3 CIN ?
כאמור החיסון אינו טיפולי אלא הוא מונע הדבקה חדשה בעתיד, ולכן אין קשר בין המחלה הנוכחית, ההעלמות או הריפוי שלה לבין החיסון. החיסון לא ישפיע על המחלה הנוכחית אך ימנע הדבקה בעתיד.
4. האם למי שיש נגע טרום סרטני ( 1-2-3 CIN ) כדאי להתחסן ?
כאמור החיסון מונע הדבקה בעתיד ומחקרים שבדקו נשים שטופלו עקב 2-3CIN וחוסנו שיעור הדבקה שלהן מחדש היה נמוך ביחס לנשים שלא חוסנו, ולכן ההמלצה היא להמליץ על חיסון גם לנשים שטופלו עקב נגעים טרום סרטניים .
5. האם יש צורך בזריקת דחף ?
עד עתה חיסונים שניתנו בשנת 2000 עדיין מראים זיכרון אימוני ויעילות קלינית במניעת מחלות טרום סרטניות ורק בעוד שנים רבות נדע האם יהיה צורך במתן זריקת דחף.
לסכום,
העתיד יוכיח האם החיסונים נגד HPV יצטרפו לחיסונים רבים בהיסטוריה הרפואית אשר העלימו מחלות מן העולם ,ומחלות נגיף הפפילומה האנושי יהיו סיפור חולף ? רבות תלוי בנו, בהסברים שניתן לנשים ולגברים על התועלת הרבה שבחיסונים. חובה עלינו לקיים מעקב ורישום של תופעות לוואי באם יתגלו על מנת להבטיח את בריאות המטופלים שלנו.
גילוי נאות :קיבלתי תגמול עבור מתן הרצאות והשתתפות בכנסים מחברות ,GSK ו MSD.
References:
1.Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide——J. Pathol. 1999 Sep; 189(1):12-9
2. Mc Credie M & al Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. The Lancet Oncology, Volume 9, Issue 5, Pages 425 – 434, May 2008
3.Paavonen J, Naud P, Salmero´ n J. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer causedby oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomized study in young women. Lancet 2009; 374:301–314.
4. (Future II study group: Effect of HPV L1 on risk of CIN 2-3 and AIS ;
2007:369:1861-68Lancet Vol 369 June 2 ,
5. Munoz N,Manalastas R Jr.,.Pitisuttithum P, et al :. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24–45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009; 373:1949-57
6. Giuliano AR & al: Efficacy of Quadrivalent Vaccine against HPV Infection and Disease in men;
N. Engl J Med. 2011 Feb 3; 364(5):401-11
7. Palefsky J ; HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia ;
NEJM -Oct 27,; 365;1576-1585
8. Malagon T& al: Cross protection of two HPV vaccines : a systematic review and meta-analysis ; The Lancet Infect Disease e 2012;12;781-89
9.Siegler E., Meckuli E.,Shiner M.,Turkov O.,Auslender R.,Lahat N.,Lavie O ;HPV Genotypes, Prevalence and distribution in women with cervical cancer and CIN 2-3 in Northern Israel .The VIII triennial meeting of the Israeli society of Gynecological Oncology- 27.6.2013 Herzelia ,Israel
10. Read TRH & al: The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Trans Infec 2011 Dec: 87(7) 544-7
11. Ali H & al: Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data. BMJ. 2013 Apr 18;346:f2032. doi: 10.1136/bmj.f2032
12. HPV Vaccination – ACOG Committee opinion: Obs & Gyn vol 123, No3 March 2014; 712-718
13. Quadrivalent human papillomavirus vaccine and the risk of venous thromboembolism.
Scheller NM1, Pasternak B1, Svanström H1, Hviid A1.
JAMA. 2014;312(2):187-188. doi:10.1001/jama.2014.2198.
14. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system.Scheller NM1, Svanström H1, Pasternak B1, Arnheim-Dahlström L2, Sundström K3, Fink K4, Hviid A1.
JAMA. 2015 Jan 6;313(1):54-61. doi: 10.1001/jama.2014.16946
15. Chao C & al: Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus .Jour Int Med: 2011; .l :ת בגיל 21-30 שחוסנו.ירידה של 72.ורמת הנוגדנים לאחר 2 מנות חיסון .וסנו כיון שהחיסון מונע רק 70;12;781-89 271; 193-203.
16. Cost-utility analysis of interventions to reduce the burden of cervical cancer in Israel.
Ginsberg GM1. Vaccine. 2013 Nov 22;31 Suppl 8:I46-52..
