עידן הצ׳יפ הגנטי (בדיקת מי שפיר לכולן ?)

לצ׳יפ (שבב) הגנטי יתרונות וחסרונות

השבב הגנטי (לChromosomal microarray) היא בדיקה גנטית המבוצעת על תאים עובריים הנאספים בעזרת בדיקת מי השפיר. הבדיקה נועדה לאתר חסרים או תוספים בחומר התורשתי שאינם נצפים במיקרוסקופ (שינויים תת מיקרוסקופיים). שינויים אלו עלולים לגרום למגוון תסמונות גנטיות, הפרעות שכליות והתפתחותיות.

צ׳יפים שונים יכולים לבצע את פעולתן בשיטות שונות, הנפוצה ביותר בארץ היא SNP array. בצ׳יפ ניתן לבדוק חסרים ועודפים בגדלים שונים כתלות בסוג השבב וכיוונונו. בד״כ ידווחו למטופלים שינויים הידועים כגורמי מחלה (פתולוגים). לא ידווחו שינויים ששכיחותן באוכלוסיה מעל 1% (פולימורפיזם או שונות רגילה באוכלוסיה) כמו גם שינויים באזורים שידוע כי אין להם משמעות קלינית. התוצאות (תקין/לא תקין) מבוססות על מאגרי נתונים המתעדכנים מעת לעת ועדכונים אלו עלולים להשפיע על פרוש התוצאות. השבב הגנטי אינו מעניק כיסוי מלא לגנום ולכן במידה ויש חשד גבוהה לבעיה בעובר ניתן לבצע בדיקות נוספות. השבב הגנטי לא אינו מזהה שינויים מאוזנים שאינם כרוכים בתוספת או חסר – התקות או היפוכים מאוזנים, שינויים נקודתיים או תוספת של בסיסים אחדים ברצף החומר התורשתי, חלק מהפסיפסים ועוד.

שינויים משמעותיים בצ׳יפ הגנטי נפוצים בכל הגילאים

 בשנת 2012 פרסמו וופנר וחבריו בעיתון רפואי נחשב (ניו אינגלנד) עבודה שהחלה ב 2008 אשר השוותה בדיקת קריוטיפ (בדיקה מיקרוסקופית) מול הצ׳יפ גנטי (תת מיקרוסקופי) ב 4400 נשים שבצעו סיסי שליה או מי שפיר. הבדיקות בוצעו עקב גיל המטופלות (מעל 35) ו/או סיכון מוגבר בבדיקות הסקר ו/או חשד למום באולטרהסאונד. כ 9% מבדיקות הקריוטיפ של הנשים בקבוצה זו היו לא תקינות.  

ל 2.5% מכל הנשים עם קריוטיפ תקין הייתה בדיקת צ׳יפ לא תקינה (ממצאים הידועים כפתולוגים או בעלי תוצאה שהיועצים הגנטיים החליטו שיש להם משמעות קלינית). להלן תוצאות הצ׳יפ בנשים מעל גיל 35 עם קריוטיפ תקין בנוכחות ובהיעדר ממצא באולטרהסאונד.במחקר זה, 1.5% מתוצאות הצ׳יפ הראו שינוי שמשמעותו הקלינית לא ברורה.

בשנת 2018 התפרסמה מטא- אנליזה (תהליך המזהה,תוצאות משותפות למחקרים שונים) של סרבניאק וחבריו בעיתון אולטרה-סאונד במיילדות וגינקולוגיה. החוקרים שאלו האם לצ׳יפ הגנטי ערך מוסף בכל הריון (גם אלו בסיכון נמוך). על מנת לענות על השאלה בדקו החוקרים מה אחוז הבדיקות הפתולוגיות של הצ׳יפ הגנטי באוכלוסיה הכללית (להבדיל מאוכלוסיה בסיכון גבוהה – כגון היסטוריה להפרעות גנטיות, ממצאים באולטרהסאונד וכו׳) החוקרים סקרו מחקרים שביצעו צ׳יפ גנטי לנשים ללא סיכון מוגבר להפרעות בצ׳יפ הגנטי, דהיינו נשים שבצעו מי שפיר רק עקב גילן או רצונן. החוקרים חילקו את הממצאים הגנטיים הפתולוגיים (גורמי מחלה) לכאלו הקשורים לתסמונת (התבטאות מוקדמת או מאוחרת) ולכאלו שהתבטאותם ביילוד אינה בטוחה או ברורה (Susceptibility CNV’s).
תוצאות המחקר הראו כי בחצי אחוז (1:200) מעשרת אלפים עוברים נמצא שינוי בצ׳יפ הגנטי הקשור לסינדרום או בעיה התפתחותית. בנוסף, ב 0.3% (1:333) מהעוברים נמצא שינוי פתולוגי שאופי וחומרת התבטאותו ביילוד אינה ידועה (Susceptibility CNV’s). סכ״ה הסיכוי לממצא פתולוגי בהריון תקין עמד על כ0.8% (1:120). הסיכוי שממצאים גנטיים כאלו יימצאו בסקירת מערכות נמוך (סביב 50%). אם מחברים את הסיכון לשינוי תת מיקרוסקופי בצ׳יפ הגנטי הגורם לתסמונת מוקדמת והסיכון לשינוי מיקרוסקופי (כגון תסמונת דאון) אזי הסיכוי לתוצאה פתולוגית משמעותית שהתבטאותה ידועה בכל אישה הרה עומד על 1:180 והסיכון עולה עם הגיל (ראו בטבלה למטה)  
למחקר מגבלות הכוללות בדיקת נתוני עבר של מטופלות שהוצאו ממחקרים אחרים. בנוסף, מחקרים שונים השתמשו בבדיקות צ׳יפ שונות. לסיכום, החוקרים מציינים כי הסיכון לממצא פתולוגי בעל התבטאות קלינית לאחר הלידה גבוהה מהסיכון להפלה בכל אישה ובכל גיל גם ללא ממצאים חריגים בהריון וכי על המטפלים ליידע את המטופלות בדבר הממצאים.

הציפ הגנטי דורש ייעוץ

 במקביל להתקדמות ביכולת לאבחן יותר מחלות גנטיות בעובר, הציפ מציב אתגרים חדשים הכוללים שינויים גנטיים שמשמעותן הקלינית אינה ידוע, גילוי קרבת משפחה לא ידועה או אי קרבה לבן הזוג כמו גם גילוי סיכון לחלות במחלות בעתיד. במקרים מסוימים הציפ לא נותן מידע לגבי הסיכוי לחזרה של ההפרעה ויש צורך בקריוטיפ (למשל טרנסלוקציה לעומת טריזומיה) בארץ רב המעבדות יבצעו קריוטיפ כשיש חשד לבעיה בצ׳יפ.
שינויים פתולוגים שמידת התבטאותם וחומרתן ביילוד אינה ידועה  (Susceptibility CNV’s (1:250-1:500, מהווה אתגר במתן ייעוץ גנטי עקב ריבוי משתנים היכולים להשפיע על הסיכוי להופעת בעיה כמו גם על אופן התבטאותה ביילוד. משתנים אלו כוללים, בין השאר, נוכחות הממצא באחד ההורים, היסטוריה משפחתית של בעיות התפתחותיות, ממצאים בסקירות, מוצא אתני ועוד. 
חשוב לזכור כי מומלץ לבצע ייעוץ עם רופא מומחה בתחום טרם בצוע צ׳יפ גנטי וכי ייתכן ותצטרכו לבצע ייעוץ גנטי כמו גם ברורים נוספים לבני הזוג ומשפחתם לאחר קבלת תוצאות מי השפיר. 

הסיכון להפלה במי שפיר נמוך משחשבנו

לצורך ביצוע בדיקת צ׳יפ גנטי על המטופלת לעבור בדיקה אבחנתית סיסי שליה או מי שפיר בהריון (להבדיל מבדיקת סקר שאינה דורשת דגימת שליה או מי שפיר) מחקרים אחרונים מדווחים כי הסיכון להפלה בבדיקת מי השפיר הוא כ 0.1% (1:1000) ואף נמוך מזה (ראי מחקרים של אקולקר מ 2015 וולפה מ 2016)
לפי הקולג׳ האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה (ACOG practice bulletin #162 ) הסיכון להפלה הוא 0.1%-0.3% (1:333-1:1000) כמו גם סיכון של 1% לדליפת מי שפיר או הכתמה דמית (90% מההריונות הללו יסתיימו בלידת חי – עבודות משנת 2000).
לפי משרד הבריאות הסיכון להפלה בבדיקה הינו בין 0.1% ל 0.25% ( -1:1000 1:400 ). בנוסף יש סיכוי נדיר שבדיקת המעבדה תיכשל (לפי ACOG לעיל 1:1000) והמטופלת תזדקק לבדיקה נוספת. סיכונים נדירים כוללים זיהום חמור ברחם, אובדן הרחם ואף מוות. לסיכום, רב המחקרים כיום מסכימים כי הסיכון לסיבוך בהפלה נמוך מ 1:400 וככל הנראה קרוב יותר ל 1:1000 דיקורים.

המלצות גופים רגולטורים ומקצועיים בנוגע לצ׳יפ הגנטי

• משרד הבריאות בישראל ממליץ על בדיקת צ׳יפ גנטי בכל בדיקה אבחנתית בהריון (סיסי שליה או מי שפיר). משרד הבריאות מיידע את הציבור כי הסיכון לקבלת תוצאה לא תקינה בציפ הגנטי גם ללא סיכון מוגבר להפרעה גנטית הוא 1:100 – 1:120 כמו גם הסיכון לקבל ממצאים שמשמעותם הקלינית אינה ברורה (לא מציין מה הסיכון).
• איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל ממליץ (2016) לבצע את הצ׳יפ רק במקרים בהם יש סיכון מוגבר להפרעה גנטית בהריון כגון ממצא סונוגרפי, הפרעה גנטית ידועה אצל אחד ההורים או כאשר מבוצעת בדיקת סיסי שליה/מי שפיר מכל סיבה.
• האיגוד האמריקאי לרפואת אם ועובר ממליץ (2016) לבצע צ׳יפ גנטי כאשר יש חשד למום מבני בעובר או לברור תמות עובר ברחם. כמו גם לשקול את הצ׳יפ הגנטי בכל אישה העובר בדיקת אבחון טרום לידתי.
• הקולג׳ האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה חזר ואישר בשנת 2019 את נייר עמדה מספר 682 משנת 2016 בנושא צ׳יפ גנטי. עמדתו של הקולג׳ בנושא היא כי רב הממצאים שניתן למצוא בצ׳יפ הגנטי ולא ניתן למצוא בבדיקה הקריוטיפ אינם תלויי גיל ולכן יש לשקול את בצוע הבדיקה בכל הנשים העוברות בדיקות אבחון במהלך ההיריון, ללא קשר לגילן.
• לאיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה ולחברה לאולטרהסאונד במיילדות וגינקולוגיה אין בשלב כתיבת הבלוג עמדה כתובה בנושא.
• קופות החולים (מכבי וכללית) מיידעות את המטופלות באמצעות דפי מידע כי הסיכון לממצא חריג בצ׳יפ הגנטי עומד על כ 1:150 ללא תלות בגיל האישה או גורמי סיכון נוספים.

בקצרה

השבב הגנטי היא בדיקה גנטית המבוצעת בכל בדיקה אבחנתית בישראל ויכולה לגלות מגוון תסמונות ובעיות התפתחותיות בעובר. עבודות מחקריות שבוצעו בעשור האחרון מגלות כי הסיכון לממצא גנטי פתולוגי שיתבטא ביילוד וניתן לגילוי בבדיקת הצ׳יפ הגנטי, בנשים בכל גיל, בנוכחות הריון תקין וללא גורמי סיכון אחרים, עומד על כ 1:180. הסיכון העודף להפלה כתוצאה מהבדיקה נמוך מ 1:400. הדיווח על ממצאים פתולוגיים שמידת ואופן התבטאותם ביילוד לא ברורה (1:350) מהווה אתגר ליועצים ולהורים. בשלב זה, הממצאים הללו מקבלים ביטוי בפרסומי משרד הבריאות וקופות החולים אך לא בניירות העמדה של האיגודים המקצועיים בארץ. מימון ציבורי לבדיקה ניתן בשלב זה לנשים מעל גיל 35, נשים הנמצאות בסיכון גבוהה לתסמונת דאון (כחלק מתוכנית סקר לאומית) או כאשר יש חשד למום בבדיקת סונר ובהמלצת גנטיקאי רפואי. נשים שאינם זכאיות למימון ציבורי יכולות לממן את הבדיקה דרך הביטוחים המשלימים בהשתתפות עצמית או לממן את הבדיקה מכיסן. חשוב לבצע ייעוץ מקצועי טרם ההחלטה על בצוע הבדיקה על מנת להבין את השלכות הבדיקה כפי שתואר לעיל.

ביבליוגרפיה:

• נייר עמדה צ׳יפ גנטי של איגוד הגנטיקאיים הרפואיים בישראל משנת 2016
• מכתב של המחלקה לגנטיקה קהילתית במשרד הבריאות מפברואר 2019 בדבר מעבר לביצוע שבב ציטוגנטי (CMC בעובר במקום בדיקת קריוטיפ – https://cdn.doctorsonly.co.il/2016/04/Ne57_ChromosomalMicroarray.pdf
• אתר משרד הבריאות בישראל – דף מי שפיר, https://www.health.gov.il/Subjects/Genetics/checks/during_pregnancy/Pages/Amniotic_fluid.aspx
• אתר משרד הבריאות – דף בדיקת כרומוזומים, https://www.health.gov.il/Subjects/Genetics/checks/Pages/Chromosome_Analysis.aspx

Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis N Engl J Med. 2012;367(23):2175-2184. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1203382. doi: 10.1056/NEJMoa1203382.

 Nowakowska B. Clinical interpretation of copy number variants in the human genome. J Appl Genetics. 2017;58(4):449-457. doi: 10.1007/s13353-017-0407-4.

Srebniak MI, Joosten M, Knapen, M. F. C. M., et al. Frequency of submicroscopic chromosomal aberrations in pregnancies without increased risk for structural chromosomal aberrations: Systematic review and meta‐analysis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2018;51(4):445-452. doi: 10.1002/uog.17533.

Vanakker O, Vilain C, Janssens K, et al. Implementation of genomic arrays in prenatal diagnosis: The belgian approach to meet the challenges. European Journal of Medical Genetics. 2014;57(4):151-156. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.02.002.

Norton ME, Jackson M. Practice bulletin no. 162: Prenatal diagnostic testing for genetic disorders. Obstet Gynecol. 2016;127(5):e108. doi: 10.1097/AOG.0000000000001405.

Vora NL. Committee opinion no. 682 summary: Microarrays and next-generation sequencing technology: The use of advanced genetic diagnostic tools in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol. 2016;128(6):1462. doi: 10.1097/AOG.0000000000001817.

Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C, D' Antonio F. Procedure‐related risk of miscarriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: A systematic review and meta‐analysis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2015;45(1):16-26. doi: 10.1002/uog.14636.

Wulff CB, Gerds TA, Rode L, Ekelund CK, Petersen OB, Tabor A. Risk of fetal loss associated with invasive testing following combined first‐trimester screening for down syndrome: A national cohort of 147 987 singleton pregnancies. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2016;47(1):38-44. doi: 10.1002/uog.15820.

Dugoff L, Norton ME, Kuller JA. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis. Obstet Gynecol. 2016;215(4):B2-B9. doi: 10.1016/j.ajog.2016.07.016.